提升血液接触类医用植入器械的性能是当前全球医疗领域的必要任务，旨在降低心血管疾病患者的致死率与致残率。通过对其构成生物材料进行表面修饰，可有效降低血栓形成及感染等并发症风险。本研究聚焦血管组织工程领域，系统阐述以下三个核心维度：（a）血液接触型生物材料的基础血流动力学要求；（b）通过表面改性降低非特异性蛋白质吸附、提升血液相容性并促进内皮细胞完整层形成的关键策略；（c）表面修饰生物材料临床转化的指导原则。
一、介绍
心血管疾病（CVD）作为全球首要致死因素，预计到2030年将导致每年2360万例死亡，其危害程度已超过癌症及其他疾病。以加拿大为例，2020年该疾病造成的经济负担高达222亿加元，预计该数值将随着人口老龄化、城市化进程加速及环境污染等社会人口特征与风险因素的叠加影响持续攀升。为应对这一重大公共卫生挑战，血管移植物已被证实能显著提升患者生存质量，现广泛用于血管重建、替代或旁路治疗，特别是在自体组织供体不足的情况下，成为修复受损组织、重建阻塞或损伤血管血流的关键工具。
当动脉发生狭窄或闭塞时，该类移植物通过建立血流旁路有效跨越梗阻段，该治疗手段可显著改善血流动力学状态，缓解因供血不足引发的胸痛、间歇性跛行等临床症状。在冠状动脉旁路移植术（CABG）及外周动脉旁路手术中，移植物被大量应用于替代或强化病变血管。通过手术植入，临床医师得以重建重要器官和组织的血液灌注，从而有效降低心肌梗死、脑卒中及肢体坏死等严重并发症的发生风险。然而，血栓性闭塞、钙化及管腔狭窄等植入后不良反应仍会导致移植物功能失效。因此，亟需开发提升血管移植物生物相容性与组织整合效能的创新策略。
展开剩余96%提升血管移植物生物相容性的核心在于基于对外源性材料宿主反应分子机制的深度解析，需建立涵盖蛋白质吸附、细胞互作、炎症信号传导、免疫应答及组织重塑等多维度系统化研究体系。人工血管植入引发的体内稳态失衡，通过凝血级联激活、血小板粘附、炎症反应等途径诱发血栓形成与异物反应，导致移植物功能受损。当血管内皮层完整性破坏时，抗血栓微环境失稳将进一步加剧血栓性闭塞、纤维包膜形成及钙化等并发症。
通过在移植物腔面实施表面功能化修饰并整合生物活性分子，可多维度优化材料性能：提升血液相容性、抑制炎症反应、促进内皮细胞（EC）粘附增殖、构建精准药物控释体系及延缓钙化进程。这一系列改性策略应既能模拟天然血管的多尺度功能特性，又需保持与自体血管匹配的力学性能：人工血管须具备适宜弹性模量（0.71-12.26 MPa）以避免力学失配，其抗疲劳特性应满足＞500万次搏动周期的临床要求。缝合固位强度需达到2-6 N区间，以耐受吻合部位的血流剪切力（平均30-150 dyn/cm²）及机械牵张力（峰值可达0.5-1.5 N/cm）。
具体而言：天然动脉血管极限抗张强度为2.24 MPa，与脱细胞基质的弹性模量（4.34 MPa）共同构成移植物力学设计的黄金标准。典型合成材料如聚酯纤维与聚四氟乙烯的弹性模量分别为14,000 MPa和500 MPa，这提示需通过多级结构设计实现材料刚度调控。基质组分分析显示弹性蛋白网络模量（0.71 MPa）与胶原网络模量（12.26 MPa）的动态平衡是维持血管弹性的关键，而脱细胞处理将使二者分别提升至1.11 MPa和19.81 MPa。缝合强度指标需满足：移植壁厚度（0.6-1.2 mm）条件下可实现5-0至7-0缝线（直径0.1-0.2 mm）稳定固定，该数值相当于人体乳内动脉（1.4 N）及大隐静脉（1.8 N）的生理力学参数，对于预防吻合口渗漏（发生率约2-5%）及血肿形成（发生率1-3%）具有重要临床意义。
合成聚合物血管移植物材料体系呈现多元化发展，以膨胀聚四氟乙烯（ePTFE）、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）及聚氨酯（PU）三大类材料构成当前临床应用主体。其中PET通过精密编织工艺形成多纤维复合丝束结构（单丝直径20-50μm），其经纬密度（80-120目）可精准调控以实现血管孔隙率的梯度分布（60-200μm）。ePTFE材料则通过热致相分离技术构建独特的节点-原纤维互连结构（原纤维长度150-300nm），其拉伸成型过程需在327℃±5℃高温条件下完成，最终形成孔隙率约85%的三维微纳拓扑。
临床数据显示，直径6mm的ePTFE移植物在血液动力学环境中表现出的1年通畅率约为60%，但随着钙化进程（年均矿化速率＞8%）及内皮化障碍（周细胞覆盖率＜30%），其3年通畅率骤降至14%。研究发现，节间距（30-100μm）作为ePTFE关键结构参数，直接影响材料的断裂伸长率（200-400%）和爆破压力（≥500mmHg）等力学性能。尤为突出的是，ePTFE材料表面纤维蛋白原吸附量（约120ng/cm²）显著高于自体血管（＜20ng/cm²），导致其10年失效比例突破50%阈值。
当前技术突破聚焦三大维度：采用等离子体接枝改性（功率50-100W，处理时间5-15min）降低材料表面Zeta电位至-25mV以下；构建仿生内皮层通过静电纺丝技术（电压18kV，流速1.5mL/h）负载CD34+内皮祖细胞（密度≥1×10⁵ cells/cm²）；开发智能抗凝涂层实现肝素控释（初始暴释＜5%，28天累积释放＞80%）。这些创新策略使改性ePTFE的早期血栓形成率从35%降至8%，内皮化周期由12周缩短至4周。
血管移植物表面功能化工程通过多尺度调控策略显著提升器械性能：在材料界面构建抗血栓微环境（接触角优化至40-80°，表面电势调控在-20mV至+10mV），将早期血栓形成率降低至5%以下；采用静电纺丝技术（纤维直径300-800nm）结合RGD肽（接枝密度≥1μmol/cm²）定向引导内皮细胞迁移（速率提升3-5倍），使内皮化周期从12周缩短至4周；通过肝素/血管内皮生长因子（VEGF）共价接枝（负载量＞500ng/cm²），实现平滑肌细胞增殖抑制率＞70%，并促使功能性内皮层（CD31阳性率＞90%）在8周内完全覆盖移植物腔面。
先进改性技术同步增强组织整合效应：水凝胶涂层（厚度50-200μm）负载转化生长因子-β（TGF-β）缓释体系（28天释放率＞80%），诱导周细胞定向迁移（距离＞2mm），加速形成成熟血管壁结构（α-SMA阳性率＞60%）；纳米拓扑结构（孔径100-500nm）协同基质金属蛋白酶（MMP-2）响应性涂层，动态调控细胞外基质沉积速率（胶原分泌量提升2-3倍），6个月内完成移植物-宿主组织力学性能匹配（弹性模量差异＜15%）。这些突破性进展使得临床抗凝药物使用率从100%降至20%以下，5年通畅率提升至85%以上。
二、血液动力学
血液动力学的研究涉及血液循环系统中动脉和静脉内血液的压力及流动情况。血液的流动是由心脏收缩引起的压力变化所驱动的。心脏就像一个泵一样，对血液施加压力，为其提供内部能量，从而驱动其在循环系统中流动。除了压力之外，血液的流动还受到血管壁与血液相互作用所产生的阻力的调节。这种阻碍血液流动的因素包括血管的直径、血液的黏度以及血管的长度等众多因素。此外，动脉中的阻塞情况，如动脉粥样硬化或过度的血栓事件，可能会导致血流减少，并引发严重的并发症，如心肌梗死和中风。压力（ΔP）与阻力（R）对流量（Q）的关系通过基本的流量方程（公式 1）来表示：
01.剪应力的基础
在观察材料因外力（例如血液在动脉中流动）而产生的变形和传递时，由于血液细胞数量众多，难以应用牛顿第二定律 F = ma。因此，需要通过连续体方法来观察这一现象，并且对应力的研究能够为材料的机械相互作用提供一个合适的模型。应力是一种表示材料内部分布的内力、以每单位面积为单位的物理量。当外部力作用于材料时，会引起内部变形。使用偏微分方程来阐明应力与材料中每个点的运动之间的关系已得到阐明。关于连续体力学背后的数学原理的详细讨论超出了本文综述的范围，但研究人员在 2016 年的论述中对此进行了很好的阐述。
与生物材料接触并可能引发血液反应的应力类型之一是剪切应力，它会影响材料的性能。这是应力矢量中与表面平行作用的那部分。影响剪切应力（τ）的因素包括施加的力（F）和表面的横截面积（A），如公式 2 所示：
由此产生的巨大应力会使所关注的结构部件发生变形，并导致与施加的力平行的位移，从而产生剪切应变。当应用于层流时（此时血液流速的曲线呈抛物线形），剪切应力与血液的黏度、流量以及血管半径有关。大口径血管的剪切应力在 5 到 20 帕斯卡之间变化；而在心脏输出量增加的状态下，瞬时值可以从负值到近 40 帕斯卡不等。
02.生物材料的剪切应力考量
用于人工血管移植物的开发需要对血液动力学原理有清晰的理解，以确保有效的通畅性和长期的机械完整性。通常情况下，早期移植物失效（< 30 天）是由技术故障引起的，而晚期失效则是由于动脉粥样硬化以及一种未明确的病理病变（即吻合口新生内膜增生）所致。由于移植物是与血液接触的装置，因此会受到血液流动带来的应力因素的影响，例如剪切应力。根据公式 3 中所示的哈根-普苏埃勒公式，血管的半径在移植物所承受的剪切应力大小方面起着重要作用。
其中，τ 表示剪切应力，μ 表示动态黏度，Q 表示流量，r 则表示管道的半径。
因此，调整移植物的直径确实能够改变剪切应力，从而确保其直径既足够大以不阻碍流体流动，又足够小以长期保持薄而光滑的管腔表面。
一项针对 10 只杂种犬体内不同直径（3 毫米、6 毫米和 8 毫米）和不同解剖位置（颈动脉和股动脉）的 40 个聚四氟乙烯（PTFE）血管移植物的研究，揭示了流速和剪切应力对血栓形成和内膜增生的影响。研究结果表明，3 毫米的移植物剪切应力更高，流速更低，且在 15 周时血栓形成率高于 6 毫米和 8 毫米的移植物；此外，植入位置也会影响剪切应力，颈动脉植入部位由于流速增加而承受更高的剪切应力，这最终表明，虽然低至正常水平的剪切应力会导致较薄的内膜增生，但剪切应力水平过高（> 70 士克/平方厘米）会导致血栓呈指数级形成和血小板激活。
三、人工血管的血液相容性
植入物具备持续的血液相容性对其长期成功至关重要，而这一特性正是当前血液接触类器械的主要应用限制。由于人体会将植入物识别为异物，需对其与血液的负面相互作用进行分析，以确保其几乎不会激活凝血与炎症反应。这些不良反应包括凝血级联激活、血小板黏附活化、炎症反应、蛋白质吸附以及异物反应。材料接触血液时可能引发凝血级联反应导致血栓形成，同时大量血浆蛋白会迅速吸附于其表面。此类激活可能引发血栓阻塞血流并造成缺血性并发症。该初始反应通过凝血与先天免疫系统介导，形成一个动态变化的进行性血栓炎症微环境，进而募集血小板与炎性白细胞。由于植入物被视为异物，可能诱发以纤维囊形成为特征的异物反应，最终导致植入失效。若未有效控制这些负面相互作用，可能引发相互关联的病理过程，包括血栓形成、血流动力学紊乱、出血并发症与器官损伤，其机制涉及血小板、红细胞与白细胞的异常改变，血浆活化产物的生成，以及材料表面蛋白与细胞的沉积。
此外，补体系统作为免疫系统的重要组成部分（通过一系列协同识别清除病原体的蛋白质发挥作用），可能同时激活内源性与外源性凝血途径（图1A）。内源性途径又称接触激活途径，当血液接触带负电表面（如血管损伤暴露的胶原蛋白）时启动。该过程首先激活XII因子，继而依次激活XI与IX因子，最终在VIII因子与钙离子作用下促使X因子转化为活性形态Xa。Xa因子与V因子、磷脂及钙离子结合形成凝血酶原酶复合物，催化凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶进一步将纤维蛋白原转化为纤维蛋白丝，形成纤维蛋白网络（图1B），以稳定血小板并强化血栓结构。相反，外源性途径由位于循环系统外的组织因子（TF）触发，后者在血管损伤时暴露并与VIIa因子形成复合物，直接激活X因子。该途径是体内凝血反应的主要启动机制，尤其响应组织损伤。
与此同时，血小板能够黏附并聚集于材料表面。白细胞的黏附与活化可促使中性粒细胞弹性蛋白酶和TF释放，从而激活外源性凝血途径。此类反应主要取决于人工血管材料的表面特性，例如孔径（图1C和D）、植入部位，以及与蛋白质、细胞和周围血流的相互作用特性。尽管表面化学性质对此现象亦有显著影响，但蛋白吸附量的增加通常与更高的孔隙率相关，因其具有更大的比表面积。孔隙率提高可能导致特定蛋白的表面结合量增加。高孔隙材料表面可能伴随更高的粗糙度，传统认为这可能增加致血栓性，但研究结论存在差异。部分研究表明，高孔隙材料（尤其是孔径约30 µm时）可能降低血小板活化水平。但需注意，孔隙率与蛋白吸附量及致血栓性的关系复杂，受表面特性以外的多种因素影响。例如，虽然光滑表面通常更有利于血液相容性，但多孔材料对于需缝合或促进局部组织整合的血液接触类器械仍必不可少。文献中普遍认为，高孔隙率与大孔径材料可能引发更严重的钙化现象。然而实际观察表明，低孔隙率血管移植物也可能诱发退行性改变，导致钙化程度加剧。研究显示材料孔隙率与钙沉积之间存在复杂关联：尽管有研究指出当材料在120 mmHg压力下每分钟每平方厘米透水量超过5000 mL时可能抑制钙化及其他不良反应，但通常观察到孔隙率升高与钙沉积增加仍呈正相关。这一矛盾表明，除孔隙率外，炎症反应对矿化机制具有重要影响。设计材料时需平衡这些因素以有效减轻不良生物学反应，同时充分考虑局部组织响应并优化血管移植物设计，从而最大程度降低炎症反应。
图1.血液接触类植入物引发的不良反应.（A）内源性与外源性凝血通路激活形成纤维蛋白网络示意图；（B）凝血系统激活后人工血管的扫描电镜图像，黄色箭头指示黏附的血小板及三维纤维蛋白网络；（C）生物材料孔径与生物相容性变化趋势，高孔隙率与表面粗糙度可能加剧血栓形成及剪切力介导的血小板活化；（D）大孔径材料中来源于类成骨细胞、生物膜或游离矿物质的钙盐沉积；（E）聚四氟乙烯（PTFE）血管移植物表面血栓形成；（F）箭头所示为PTFE血管移植物纤维蛋白沉积边缘发生的透壁钙化。
缩写说明：
PTFE：聚四氟乙烯；MAC：膜攻击复合物；PMN：多形核白细胞；β-TG：β-血栓球蛋白；TXA2：血栓素A2；PF4：血小板第4因子
01.血栓形成
非特异性蛋白质吸附是植入物表面与人体血液接触界面的初始事件，其动态过程受动力学与热力学原理调控。尽管血液中含300余种不同形态、尺寸及浓度的蛋白质，但纤维蛋白原、白蛋白与免疫球蛋白是构成非特异性蛋白吸附层的主要成分。通常情况下，纤维蛋白原是首个吸附于材料表面的血浆蛋白，随后其他接触因子相继附着，即使微量纤维蛋白原的吸附即可触发凝血级联反应，包括血小板黏附及凝血系统激活（图1D）。局部生成的凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体并聚合形成纤维蛋白网络。同时，凝血酶作为强效血小板激活剂，可活化周围血小板使其在移植物表面黏附聚集。移植物表面形成的富含血小板血栓会导致器械功能异常，可能引发感染病灶或降低移植物通畅性并诱发栓塞并发症（图1E）。合成血管移植物激活补体系统还可能阻碍内皮细胞种植，导致血小板聚集及中性粒细胞原位生成组织促凝血酶原激酶。除血栓形成外，纤维化与钙化是合成血管移植物的另两类远期并发症。
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02.钙化
人工血管钙化以结晶态磷酸钙（主要为羟基磷灰石）沉积为特征，其进展受移植物材料成分、炎症反应以及高钙血症、慢性肾病等风险因素共同影响。钙化严重威胁移植物功能，导致血管硬化、狭窄或完全闭塞，最终引发移植物失效或其他并发症，是血管移植物生物相容性不足的常见后果（图1F）。研究报道显示，40例失效的聚四氟乙烯（PTFE）旁路移植血管中，68%在植入后1个月内即出现钙化。钙化以异位钙盐（磷酸钙或其他形式）沉积为特征，可通过血管阻塞或钙化斑块脱落栓塞增加心梗、卒中及截肢风险，同时导致移植物机械性能退化。尽管研究表明钙化是细胞介导的主动过程，但其具体发生机制尚未完全阐明。值得注意的是，近期研究发现植入早期蛋白渗入瓣膜组织与远期瓣膜钙化存在显著相关性，提示蛋白渗透可能是钙化进展的始动因素。相关机制涉及基质重塑、内质网应激、细胞凋亡、炎症反应及活性氧（ROS）生成。鉴于间质钙化的普遍性，开发具有抗钙化特性的血管移植物材料迫在眉睫。通过功能化改性抑制材料与血清蛋白的相互作用是关键策略，因为膨体聚四氟乙烯（ePTFE）固有的微孔结构及植入后瓣膜表面微间隙的形成会促进蛋白黏附并形成钙化支架。因此，优化ePTFE的微孔结构并增强其抗微间隙形成能力，有望通过阻断蛋白渗透有效减缓瓣膜钙化进程。
四、人工血管的功能改性策略
人工血管的表面特性（包括润湿性、电势、能量、形貌及反应活性）共同决定其血液与细胞相容性（图2）。超疏水表面以低水滴滑动角（<10°）和高水接触角（>150°）为特征，表现出优异的疏水性与自清洁功能。此类表面通过液滴下形成的固-气复合界面可减少蛋白质吸附并弱化血液-材料界面的直接接触。此外，表面化学性质、能量及形貌（如褶皱、凹槽、柱状结构等）通过调控细胞与蛋白黏附对抑制血栓形成具有重要作用。这些因素共同作用于生物材料邻近的界面行为，持续影响蛋白质/电解质（血液中溶解的离子在血液-材料界面）/水分子层，并引发宿主细胞与组织的响应。界面能为零且焓熵效应降低的表面，对细胞/凝血酶黏附的支撑作用较弱。
表面电荷与化学反应性亦可通过调控表面基团与血液成分的相互作用改变血液相容性：例如磺酸基团可减少蛋白质吸附及血液接触激活，而羧基则易促进血小板活化与凝血酶生成。材料的表面能、表面电荷与化学组成协同影响血栓形成及钙化风险。目前针对血液接触材料的常用功能改性策略总结如表1所示。
图 2.基于关键表面物理化学性质的生物材料表面的生物反应。根据表面的形貌、硬度、官能团、生物基团、离子、电荷和表面自由能来调控分子和细胞信号通路
表 1.血管移植物的表面改性
02.钙化预防
血管移植物表面改性的早期研究主要聚焦于抑制钙盐在移植物管腔及周围的被动沉积。与未涂层移植物相比，肝素涂层的血管假体在大鼠皮下植入5个月后钙含量显著降低。类似地，在多孔聚氨酯（PU）移植物局部涂覆磺化聚环氧乙烷（PEO-SO3）后，其在犬类右心室-肺动脉分流模型中表现出血小板黏附减少与钙溶解增强。研究认为这一现象反映了聚环氧乙烷的非黏附性与动态特性，以及磺酸基团的负电荷特性。然而，上述涂层均未能完全阻止钙盐的渐进性沉积，提示涂层仅延缓而非阻断钙化进程。这与骨形成的机制相似——钙化是随时间推进的主动过程，无法通过被动措施抑制。
03.抗血栓形成
血栓形成是影响血管移植物长期通畅性的首要障碍。抗血栓策略主要包括在材料表面涂覆抗凝剂（如肝素）、血小板活化抑制剂（如一氧化氮）、蛋白质吸附抑制剂（如聚乙二醇或两性离子聚合物）及合成药物。此外，通过物理形貌调控（如仿生微纳结构）或化学功能化（如引入磷酸胆碱基团）也可有效降低血栓风险。
0301.抗凝剂
为提升血管移植物的血液相容性，多种抗凝剂被应用于材料改性，包括肝素、玉米胰蛋白酶抑制剂，以及直接凝血酶抑制剂（如水蛭素、比伐卢定与阿加曲班）。这些抗凝剂通过抑制血凝块形成防止血栓生成，从而增强移植物的生物相容性。其中，肝素因其明确的抗凝效果及临床广泛认知度成为最常用的抗凝剂。肝素通过增强抗凝血酶III（一种天然凝血因子抑制剂）的活性，抑制凝血酶与Xa因子等关键凝血酶，进而阻断凝血级联反应。该机制使其在急性冠脉综合征、房颤、深静脉血栓及肺栓塞等多种疾病中均展现出降低血栓风险的显著疗效。
在临床操作中，肝素被常规用于体外循环手术、体外膜肺氧合及血液滤过等场景，以确保血流畅通并预防凝血。此外，肝素还可用于静脉导管及血管外科器械的表面涂层，通过改善生物相容性降低血栓形成风险。其多重应用场景与确证疗效使其成为抗凝治疗及医疗器械改性的核心选择。
从作用机制看，肝素通过结合抗凝血酶并加速其抑制凝血酶、Xa因子及其他凝血蛋白酶的过程发挥抗凝作用（图3A）。目前肝素表面固定化技术包括共价键合、物理吸附、静电结合及层层自组装等。共价键合因其稳定性成为优选方案，因每个肝素分子具有多个游离羧基，可与生物材料表面的氨基或羟基等功能基团形成共价连接。然而，多重共价键可能限制肝素与抗凝血酶的结合能力，从而降低其抗凝效能。
采用肝素端点固定技术可减少多重共价键带来的负面影响。与此类技术制备的肝素涂层材料相比，多价键固定材料表现出更高的血小板黏附与血栓形成倾向。目前已有多种肝素涂层移植物投入应用，其基材分别采用膨体聚四氟乙烯（ePTFE）与涤纶。但此类器械的临床应用受限于固定化肝素的较短半衰期：肝素进入血液循环后与血浆及细胞蛋白结合导致疗效降低，随后通过快慢两种清除机制代谢，半衰期介于60-90分钟。例如，70 kg成人静脉注射7000单位肝素时半衰期为60分钟，而1800单位剂量半衰期缩短至30分钟；当剂量提升至28000单位时，半衰期可延长至2.5小时。
通过"三明治"式层层自组装表面涂层可延长肝素半衰期。例如，利用邻苯二酚/没食子酸表面化学对电纺聚己内酯（PCL）血管移植物进行聚乙烯亚胺-肝素复合改性时，表面肝素负载量较传统层层组装法显著提升，且移植物抗血小板与纤维蛋白原黏附能力持续增强。
除肝素外，血栓调节蛋白、活性蛋白C及组织因子途径抑制剂（TFPI）等抗凝剂也被广泛研究用于表面改性。以血栓调节蛋白为例，通过氨基封端有机硅烷预处理镍钛合金表面构建氨基化基底并共价固定该分子后，材料可维持激活蛋白C的功能并抑制血小板黏附。然而，这类分子面临体内降解、灭菌过程中活性丧失及成本高昂等应用瓶颈。
0302.内皮细胞（ECs）
与其他改性手段相比，内皮细胞（EC）涂层血管移植物在预防急性血栓形成方面展现出显著优势。EC在持续剪切应力作用下可通过内皮型一氧化氮合酶释放一氧化氮，从而介导血管舒张、抑制血小板聚集、降低再狭窄风险并促进人脐静脉内皮细胞黏附（图3B）。在羊动静脉桥接移植模型中，涂覆含一氧化氮供体聚合物的聚氨酯（PU）血管移植物植入21天后未观察到血小板黏附或血栓形成，而未经涂层的移植物则出现附壁血栓及红细胞、炎性细胞向移植物壁浸润。
0303.生物惰性聚合物
生物惰性聚合物涂层通过结合水分子形成水化层抑制蛋白质与细胞非特异性黏附，从而减轻血栓形成风险。在众多亲水聚合物（如葡聚糖、四乙二醇二甲醚等）中，聚乙二醇（PEG）是最常用的合成惰性聚合物。其抗黏附效能高度依赖于链长与表面密度：部分研究发现高密度PEG涂层表面蛋白质与血小板黏附增强，而另一些研究则表明提升接枝密度可使涂层表面多孔性及粗糙度增加，进而促进细胞黏附。
尽管PEG涂层移植物在短期内展现出良好的抗血栓效果，但长期体内试验表明涂层中的PEG链会因活性氧（ROS）氧化导致链长缩短及表面密度降低。与此不同，两性离子聚合物涂层的抗血栓性能更为优异，其分子结构模拟富含羧基甜菜碱与磷酸胆碱两性离子头基的磷脂细胞膜，形成天然抗污屏障。在血液接触材料领域，2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱（MPC）因合成工艺简单、纯度高且游离水含量丰富（可降低界面蛋白吸附力）而被广泛应用（图3C）。将MPC涂层的聚酯聚氨酯脲移植物作为大鼠主动脉置换移植物植入24周后，其血小板黏附量较未涂层移植物降低90%。免疫组化染色显示，涂层移植物表面形成平滑肌与内皮细胞标志物，并存在定向排列的胶原及弹性蛋白沉积。然而，该类涂层移植物能否完全重塑为类天然动脉仍需进一步体内实验验证。
0304.合成药物
除传统抗凝剂外，缓释型药物洗脱血管移植物通过持续释放生物活性物质至血液实现功能调控。例如，释放活性氧诱导型抗血小板药物（如水杨酸乙酯）的涂层可有效抑制血液凝固。最新研究显示，采用透明质酸（HA）水凝胶涂层的脱细胞组织工程血管移植物在抗血栓防护与促内皮化方面取得突破性进展：该保护屏障既能有效阻断胶原触发的血小板活化，又可通过时间依赖性内皮细胞再生实现功能重塑。通过氨基与马来酰亚胺基团间的双功能交联剂，HA涂层被稳固锚定于胶原移植物表面。此策略利用马来酰亚胺与巯基的选择性反应，避免移植物壁内发生非特异性交联反应。与未涂层移植物相比，涂层组血小板黏附量显著减少且纤维蛋白原/纤维蛋白生成受到抑制。体外实验还证实HA的强亲水性可有效抑制巨噬细胞黏附。在3月龄雄性SD大鼠及1岁龄杂交犬模型中，植入5周后均观察到移植物表面内皮再生现象（图3D）。
电纺丝技术为开发缓释抗血栓纤维基移植物提供了新路径。例如，铜-金属有机框架（Cu-MOFs）通过增强Cu²⁺的催化性能可诱导内源性S-亚硝基硫醇（SNO）产生一氧化氮（NO）。将Cu-MOFs嵌入电纺聚己内酯（PCL）纤维后，NO生成量在植入2周、4周及12周时仍维持峰值水平。多次补充内源性SNO的实验进一步证明，PCL-Cu-MOFs复合物可持续催化NO生成，为血管移植物提供长期稳定的NO控释能力。这些发现为开发“即用型”小口径组织工程血管移植物奠定了基础。
图3.血管移植物的抗血栓特性（A）凝血酶及其抑制机制示意图；（B）人工血管表面的一氧化氮释放聚合物涂层。水接触时聚氯乙烯生物材料释放一氧化氮的示意图（i）；未涂层（上）与涂层（下）聚氨酯（PU）血管移植物开窗后显示管腔血栓的实物图（ii）；扫描电镜图像显示涂层（iii）与未涂层（iv）移植物动脉吻合口处的血小板黏附与血栓积聚（放大倍数×1000）；（C）两性离子聚合物MPC的设计合成及其富磷脂细胞膜与磷酸胆碱功能基团示意图（i）。绵羊血液接触后未涂层移植物表面血小板聚集（ii）与MPC涂层移植物无血小板沉积（iii）的扫描电镜图像。MPC涂层移植物植入24周后的组织学评估：天然大鼠腹主动脉近端吻合口区域（iv）及远端吻合口邻近区域（v）；（D）脱细胞组织工程血管移植物（TEVGs）的透明质酸改性表面涂层。（i）血管移植物透明质酸涂层示意图；（ii）未涂层与涂层移植物透射电镜形貌对比；（iii）大鼠主动脉植入32天后未涂层与涂层同种异体移植物内径对比（n=6，*P＜0.05，**P＜0.01，采用韦尔奇校正的非配对双样本t检验）；（iv）犬类移植物苏木精-伊红染色显示未涂层移植物中段（b）与吻合口区域（c）血栓形成及涂层移植物对应区域无血栓。
04.血管移植物内皮化
新植入的血管移植物表面形成连续内皮层对抑制炎症与凝血级联反应至关重要。近年来，创新方法聚焦于血管移植物与血液界面的原位工程化，通过EC特异性配体或细胞黏附分子捕获循环内皮细胞，从而加速内皮化进程。仿生纳米纤维支架凭借高比表面积及丰富配体结合位点可显著增强EC黏附。另一种策略是利用固定化CD34单克隆抗体捕获循环EC：与未功能化表面相比，抗CD34抗体修饰表面的EC显示出更高的活性与代谢能力。
体外实验表明，涂覆抗CD34抗体的肝素-胶原功能化多层结构支架可有效提升EC活力。体内实验进一步证实其可减少新生内膜增生。其他研究通过在羟基封端的乙烯-乙烯醇共聚物表面涂覆血管内皮生长因子受体（VEGFR）捕获EC，发现培养2周后VEGF表达细胞数量显著增加并诱导其分化（图4A）。
此外，通过结构简单且高稳定性的活性多肽涂层也可促进EC黏附。最常用的多肽是纤维连接蛋白中最小必需细胞黏附序列——精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）。RGD可通过结合羟基、氨基或羧基固定于生物材料表面（图4B）。研究表明，高密度RGD可促进EC快速增殖，其活性可通过多肽N端的赖氨酸与甘氨酸分子等生物活性基序进行调控（图4C）。然而，RGD多肽同时促进血小板黏附，因此需筛选与EC特异性整合素选择性结合的新型多肽。
图4.血管移植物内皮化促进策略（A）未涂层与抗CD34涂层膨体聚四氟乙烯（ePTFE）移植物体外血液灌注24小时后的细胞黏附对比；（B）RGD多肽在生物材料表面的不同固定化方法：通过N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）激活材料表面羧基（1）；对硝基苯基碳酸酯激活材料表面羟基（2）；硫醇化RGD多肽与丙烯酸衍生物经迈克尔加成反应结合（3）；硫醇化RGD多肽与马来酰亚胺经迈克尔加成反应结合（4）；叠氮-炔基点击反应固定RGD多肽（5）；（C）纳米图案化表面细胞黏附荧光显微图像（上排与中排分别展示平滑肌细胞培养24小时后的低倍与高倍图像，红色标记F-肌动蛋白，绿色标记纽蛋白，蓝色标记细胞核），底部图表为细胞黏附量化统计结果。
05.润滑剂注入表面（LIS）涂层
尽管前述抗血栓策略取得显著进展，但其依赖单一防护机制，一旦涂层损耗后血栓问题仍无法避免。生物惰性涂层虽可作为第二道防线，但其缺乏内皮化能力导致移植物通畅率低下。为突破现有涂层的局限性，LIS技术通过将薄层、稳定且动态的全氟化润滑剂锁定于平坦或粗糙固体基底（利用范德华力与毛细作用力结合），形成多功能防护界面（图5A）。
该涂层通过基底固有化学特性或硅烷化化学修饰（如全氟硅烷单分子层预处理），形成能量优势的润滑层，可排斥水相、有机相及复杂生物流体，同时抑制细胞黏附与生物膜形成。例如：
聚四氟乙烯基底：因其多孔结构与全氟化润滑剂天然兼容，无需额外化学修饰；
环氧树脂基底：需通过硅烷化技术修饰为全氟硅烷单层后，再注入润滑剂。
硅烷化技术主要包括液相沉积（LPD）与化学气相沉积（CVD）。研究表明，CVD修饰的冠状动脉导管抗血栓性能优于LPD，因后者处理过程中酸蚀作用可能损伤基底内层。
文献中报道的润滑剂类型包括全氟聚醚、全氟萘烷及全氟己烷等。此类润滑层可动态修复表面微损伤，并为内皮化提供临时保护屏障，但其长期稳定性仍需进一步验证。
LIS涂层已广泛应用于医疗领域，并与聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚酯（PET）、膨体聚四氟乙烯（ePTFE）、聚醚酰胺及聚氨酯（PU）等医用级材料兼容。实验表明，LIS涂层器械的抗血栓与抗感染性能显著优于传统涂层：例如，全氟聚醚润滑剂注入的聚四氟乙烯（PTFE）基LIS涂层可较聚乙二醇（PEG）涂层减少35倍的生物膜形成；雄性Wistar大鼠模型中，润滑剂注入ePTFE移植物可使金黄色葡萄球菌（S. aureus）黏附量降低99%，并减轻局部炎症反应。
SLIPS作为LIS的特殊形式，通过向微/纳米结构多孔基底注入润滑液以实现抗血栓形成。其设计核心包括：
润滑液物理包埋能力：通过基底多孔或纳米结构实现液体稳定驻留；
固液高化学亲和力：基于表面能参数匹配以维持界面稳定性。
全氟碳液体注入ePTFE形成的SLIPS表面可使金黄色葡萄球菌黏附减少99%，同时保留巨噬细胞活性、吞噬功能及杀菌能力。体内实验进一步证实，SLIPS修饰可预防金黄色葡萄球菌感染并显著抑制先天免疫反应。体外研究还显示，SLIPS改性移植物可降低巨噬细胞炎症因子表达，且在无细菌攻击条件下形成更薄纤维包膜。
通过对比平坦表面与多孔分级表面发现，粗糙多孔表面因注入液体稳定性更高，在全血循环体外模型中表现出更优异的抗血栓性能。该特性为开发兼具抗感染与抗血栓功能的血管移植物提供了新思路。
尽管LIS涂层展现出优异的抗血栓性能，但其缺乏生物功能性且抑制所有表面生物相互作用。为此，研究者开发了生物功能化润滑剂注入（BLIS）表面，在不牺牲表面抗黏附性的前提下，实现内皮细胞（EC）靶向结合与界面组织整合（图5B）。具体方案为：在氧等离子体处理的ePTFE血管移植物表面，通过（3-氨基丙基）三乙氧基硅烷（APTES）硅烷化固定抗CD34生物连接分子，随后注入全氟菲烷润滑剂。与未涂层ePTFE移植物相比，BLIS可抑制凝血酶生成、抵抗血栓形成与非特异性蛋白黏附。此外，将BLIS涂层材料与血液/EC混合培养4天后，其表面可形成连续内皮层（图5C），表明其能从复杂体系中靶向捕获EC。
BLIS的简易制备工艺及其卓越抗血栓性能，使其成为新一代人工血管涂层的有力候选。然而，实际临床应用仍需优化固定化试剂的生物活性、涂层的长期稳定性与耐用性。
LIS涂层易受体内血流动力学环境影响。研究表明，血流剪切力可导致润滑层损耗：当LIS表面与血流方向垂直时，润滑剂流失显著；即使仅流失20%润滑剂，其抗黏附功能也会完全失效。例如，未处理的玻璃管在动脉级剪切速率（2900 s⁻¹）下，8秒内涂层即完全剥脱，而全氟碳液体改性涂层则能维持数十分钟的功能完整性。因此，开发剪切稳定的润滑体系是LIS技术走向临床应用的关键挑战。
图5.LIS涂层血管移植物（A）LIS涂层润湿行为示意图。基于PTFE/ePTFE纳米纤维膜的LIS涂层利用粗糙表面固有化学特性构建（ii-iii）；多孔聚酯（PET）表面经飞秒激光直写与氟烷基硅烷功能化后注入硅油形成（iv-v）；平坦玻璃基底经氧等离子体处理，通过三氯丙基硅烷（n-PTCS）或三氯甲基硅烷（MTCS）功能化后注入硅油，形成聚硅氧烷纳米丝涂层（vi-vii）；（B）BLIS涂层制备流程：（i）混合硅烷化学气相沉积（CVD）结合抗CD34抗体修饰；（ii）血浆凝固实验扫描电镜图像；（C）ePTFE移植物BLIS表面构建：（i）硅烷化生物墨水技术路线；（ii）血液凝固实验显示BLIS涂层（右）较未润滑对照组（左）血栓黏附显著减少。
06.脱细胞移植物的表面改性
新型血管移植物开发策略聚焦于组织工程化脱细胞模型。这类移植物通过脱细胞化处理动物（如犬类、牛）血管获得：去除细胞成分后经消毒处理即可用于体内植入。例如：
有研究采用透明质酸（HA）对脱细胞血管移植物进行功能化处理，显著提升其长期生物相容性；
牛颈动脉表面经人内皮祖细胞与脐带间充质干细胞改性后，CD41阳性血小板黏附量较未改性移植物显著减少，抗血栓性增强；
猪主动脉内皮切片经高静水压（HHP）脱细胞化并重新接种人脐静脉内皮细胞后，其血栓形成水平与阴性对照组相当。
上述研究证实，通过促进内皮化或引入功能细胞可有效改善脱细胞移植物的抗血栓性能，但其临床应用仍需验证长期稳定性与免疫相容性。
五、抗血栓涂层在临床应用中的转化
血管移植物表面改性技术的应用面临多项挑战，包括如何实现涂层厚度与覆盖的均匀性，确保涂层在生理条件下的长期稳定性和耐久性，避免涂层材料引发细胞毒性或免疫原性，以及在机械磨损或环境因素影响下仍能维持理想的表面特性。此外，规模化生产与成本效益是临床转化过程中需重点考量的因素。克服这些挑战对提升血液接触类生物材料的性能至关重要。
在植入前，需依据国际标准化组织制定的指南（ISO 10993-4）对植入物的血液相容性进行检测和分析。现有多种体外测试模型可通过将植入物置于静态、振荡或剪切流动条件下的人体血液中进行血液相容性评估（图6A）。通过量化溶血率、凝血时间延长、血小板活化和血栓形成等关键指标，可系统分析材料表面对凝血级联反应和血小板激活的影响，从而优化抗血栓表面设计。
对血液接触类器械的评估需首先测定其在静态条件下的血栓形成性，随后需在动态流动条件下评估其血流动力学行为，重点关注剪切力诱导的血细胞与蛋白活化效应以及促凝血细胞与蛋白的流态依赖性迁移过程。基于血流动力学与材料表面动态相互作用机制的研究认知，目前已开发出多种体外测试装置，包括管式黏度计、锥板流变仪、平行板流动腔及微流控芯片等，其中微流控器件凭借分析耗时短、制备方案灵活、试剂消耗量少、流体操控分辨率及灵敏度高、便携性强等优势成为最具效率的技术手段（图6B）。
微流控技术的突破性进展推动了器官芯片技术的进步，该技术可高度模拟人体血液微环境，尤其是类血管血流条件与血管微环境特征。研究团队最近构建了新型微流控体外测试平台，用于对比分析LIS涂层与抗CD34涂层膨体聚四氟乙烯血管移植物在动脉壁剪切应力下的血栓形成性，以及流动条件下内皮细胞存在与否对凝血过程的影响。借助这种"血管移植物芯片"装置，成功验证了涂层血管移植物在流动状态下的抗血栓性能，并实时监测到凝血酶生成抑制效应与纤维蛋白沉积减弱现象，有力促进了合成血管移植物向临床应用的转化（图6C）。
当体外测试结果符合国际标准ISO 10993-4且确认生物材料体内使用安全性后，需进一步开展计算机模拟分析与动物实验研究。常用实验动物包括小鼠、兔、山羊和猪等，其中计算流体力学与数学模型主要应用于血栓生长过程、血小板活化及聚集行为的数值模拟。
图6.合成血管移植物血液相容性评价。(A) 材料表面与血细胞/蛋白相互作用的分析流程示意图；(B) 采用微流控芯片评估血管移植物血液相容性；(C) 血管移植物芯片示意图，用于在动脉壁剪切应力存在条件下（含或不含内皮细胞）测试LIS涂层与抗CD34涂层ePTFE血管移植物的血栓形成性能（i-iii）。LIS：润滑剂灌注表面；ePTFE：膨体聚四氟乙烯；RBC：红细胞
六、结论
尽管合成血管移植物的制备与表面改性技术持续发展，但现有表面涂层技术多数仅完成体外实验验证。即使在动物模型中进行测试，其有效性也仅适用于短期应用场景。通过调控组织再生生物学通路开发新型表面改性策略，有望获得促进血管化与非纤维化组织再生的创新合成血管材料及表面涂层。虽然润滑剂灌注表面涂层展现出良好的应用前景，但其润滑层的稳定性与耐久性仍需深入研究。
开发稳定、生物相容且高效持久的表面涂层是长期临床应用的核心需求。未来研究重点将聚焦于制备具有促进内皮化功能的生物相容性合成血管移植物，这不仅能扩展临床治疗方案选择空间，还可针对不同病理微环境开发个性化定制产品。
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